Среди первых исследователей, поднявших вопрос о новых концепциях в систематизации опухолевых заболеваний кроветворной й лимфоидной ткани, был и Rappaport. Позднее им совместно с Mathe была разработана классификация, известная в настоящее время как классификация ВОЗ.
Принципы разграничения цитогенетических особенностей и способности к бластной трансформации Т- и В-лимфоцитов с учетом антигенного состава и рецепторов поверхностных мембран клеток при отдельных формах злокачественных лимфом -положены в основу новых функционально-морфологических подходов к изучению этой группы новообразований, которыми пользовались и другие ученые.
Уже первые исследования с использованием недостаточно совершенных методов, основанные на сопоставлении иммунологических и гисто- и цитологических данных, позволили уточнить некоторые вопросы, касающиеся природы ряда нозологических форм и номенклатуры отдельных типов клеток.
В свою очередь, это не замедлило сказаться на совершенствовании методов диагностики.
Все большее число исследователей рассматривают неходжкинские злокачественные лимфомы как опухоли иммунной системы, основываясь на том, что лимфомные «летки в большинстве своем, как и их нормальные аналоги, должны принадлежать к определенным субпопуляциям Т- и В-лимфоцитов, иметь те же поверхностные и функциональные маркеры, цитохимические признаки, быть способными к рециркуляции и должны размещаться в начале развития опухолей в определенных зонах лимфатических узлов. При этом, безусловно, приходится учитывать и возможные изменения, связанные с процессом злокачественной трансформации, и то, что лежащее в его основе нарушение дифференцировки лимфоидных клеток может происходить на разных стадиях их онтогенеза. Поэтому необходимо было убедиться в устойчивости поверхностного фенотипа патологических клеток и в том, в какой мере он соответствует определенным стадиям дифференцировки нормальных лимфоидных клеток.

Одна из первых работ, в которой сообщалось о наличии Ig на поверхности злокачественных клеток у человека, была посвящена лимфоме Беркитта. Этот тип злокачественных неходжкинских лимфом, характеризующийся мономорфной диффузной пролиферацией бластных клеток с гипербазофильной и нередко вакуолизированной цитоплазмой, впервые был описан в начале 60-х годов у детского населения экваториальной Африки и Новой Гвинеи.
В последующем было подтверждено, что клетки лимфомы Беркитта и полученных из нее клеточных линий являются производными В-лимфоцитов и несут моноклональные slg, главным образом IgM.
В большинстве первых работ для тестирования злокачественных клеток применяли ограниченный набор иммунологических маркеров – в основном определение slg, реакцию спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана, определение рецепторов к Fc-фрагменту IgG и третьему компоненту комплемента. Но и при таком подходе во многих случаях при исследовании клеточных суспензий из лимфатических узлов, максимально вовлеченных в процесс, преимущественно при лимфомах диффузного типа, удавалось установить В- или Т-клеточную природу опухолей. Значительно реже, чем ранее предполагалось, опухоли происходили из клеток, относящихся к системе мононуклеарных фагоцитов.
Количественное определение соотношения клеток с различными поверхностными маркерами в суспензиях, полученных из лимфатических узлов при нодулярных формах поражения, содержащих смесь неопластических и нормальных, в том числе и антигенно стимулированных клеток, не позволяло выяснить гистогенез новообразований. Подойти к решению этого вопроса можно было только при изучении поверхностных рецепторов клеток непосредственно в замороженных срезах и индивидуальном цитологичеоком исследовании различных типов розеткообразующих клеток.

Исследования, проведенные вначале на небольшом материале, показали, что нодулярные лимфомы, независимо от их цитологического состава, являются новообразованиями В-клеточ-ной природы. На клетках этих лимфом определялись как slg, так и СЗ-рецепторы. Указывалось на особое значение обнаружения СЗ-рецепторов, характерных для В-клеток лимфоидных фолликулов. Подчеркивали, что цитологический спектр нодулярных лимфом – от низкодифференцированных лимфоцитарных до так называемых гистиоци-тарных – отражает клеточное разнообразие зародышевых центров нормальных лимфатических узлов при антигенной стимуляции.
В последующем на значительном числе наблюдений было показано, что большинство неходжкинских злокачественных лимфом являются опухолями В-клеточной природы. Так, при сопоставлении морфологических, иммунологических и иммуноги-стологических данных, полученных при изучении более 500 случаев злокачественных лимфом, 2/3 новообразований было отнесено к В- и около 1/5 – к Т-клеточному типу-. Истинные гистиоцитарные лимфомы встречались крайне редко.
В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что узловатый тип строения является свидетельством развития опухоли из клеток зародышевых центров лимфоидных фолликулов.
Следует подчеркнуть, что впервые это было отмечено Lennert, а затем доказано на основе применения современных иммуноморфологических, цитохимических и ультраструктурных методов исследования. Учитывая происхождение опухолей из клеток зародышевых центров лимфоидных фолликулов, ряд авторов предпочитают обозначать их термином «неходжкинские лимфомы фолликулярного типа». Однако лимфомы фолликулярного типа не исчерпывают всего многообразия В-клеточных опухолей, которые могут также развиваться из клеток, расположенных вне центров фолликулов.

Злокачественные лимфомы диффузного типа могут быть представлены разными категориями клеток, имеющих В- или Т-клеточное происхождение. Иногда природу новообразований не удается идентифицировать на основе применения распространенных иммунологических маркеров. Условно в отдельных случаях их можно отнести к группе недифференцируемых, нуль-клеточных, ни Т-, ни В-клеточных. При этом необходимо уточнить генез патологических клеток с использованием дополнительных тестов (антисывороток, специфичных к ряду других антигенов, активности Тдт, Маркерных цитохимических реакций, трансмиссионной и сканирующей электронной микроскопии).
Наряду с первично диффузными формами неходжкинских злокачественных лимфом диффузные поражения могут развиться в результате прогрессирования исходных лимфом нодулярного типа.
Новые перспективы в изучении гистогенеза и классификации опухолей лимфоидной ткани открыли развиваемые Lukes, Collins, концепции, связанные с исследованием природы и этапов развития клеток зародышевых центров лимфоидных фолликулов и возникающих из них опухолей. Цитологические признаки новообразований пытаются связать с иммунологическими критериями, позволяющими идентифицировать клетки на разных стадиях антигензависимой и антигеннезависимой дифференцировки. Это привело к Появлению представлений о ряде нозологических форм, которые ранее не выделяли (например, о В- Или Т-клеточной иммунобластной лимфоме), и терминов, еще не получивших широкого распространения.
В основе функционального подхода, выдвигаемого американскими исследователями и базирующегося на корреляции иммунологических признаков с данными морфологических исследований, лежит признание того, что тип злокачественных клеток, производных Т- и В-лимфоцитов, может быть распознан при гистологическом изучении срезов.

Теоретической предпосылкой считают следующее: 1) клетки центров фолликулов являются предшественниками плазматических клеток; 2) центр фолликулов – место бласттрансформации В-лимфоцитов; 3) из клеток центров фолликулов могут развиться лимфомы как фолликулярного, так и диффузного типа; 4) развивающиеся лимфомы являются самостоятельными формами, а не одной опухолью, прежде называвшейся фолликулярной (макрофолликулярной) лимфомой; 5) цитологические варианты лимфом по морфологическим и функциональным признакам сходны с нормальными клетками-аналогами. Полагаясь на собственный опыт изучения гистологических препаратов у многих больных, авторы сочли возможным связать злокачественные лимфомы с определенными Субпопуляциями лимфоцитов и предположили, что большинство крупноклеточных лимфом, которые в прошлом считали ретикулосаркомами или гистиоцитарными лимфомами, представлены трансформированными лимфоцитами т. иЛИ R-системы. Согласно их концепции, разнообразие цитологических форм лимфом обусловлено тем, что эти опухоли развиваются в результате нарушения бластной трансформации лимфоцитов. На эту интересную мысль исследователей навело сравнение гистологических препаратов опухолей и культур лимфоцитов человека, стимулированных митогенами.
Они обратили внимание на чрезвычайное сходство лимфоцитов, подвергшихся трансформации in vitro, и крупных клеток как в, реактивно измененной лимфоидной ткани, так и при злокачественных В- и Т-клеточных лимфомах. Единичные крупные трансформированные лимфоциты (иммунобласты) обнаружены при реактивных изменениях. Количество иммунобластов резко увеличивалось при инфекционном мононуклеозе. Трансформированные лимфоциты со сходными морфологическими признаками наблюдались в гистологических срезах при гиперплазии фолликулов. Так как зародышевые центры являются местом пролиферации и выработки В-клеток, были основания считать эти бластные клетки трансформированными В-лимфоцитами.

Другие клетки, выявляющиеся в зародышевых центрах фолликулов, за исключением дендритических клеток и макрофагов отражают различные стадии бластной трансформации В-лимфоцитов – от малого лимфоцита до крупной клетки центров фолликулов с нерасщепленным ядром. В срезах толщиной 4 мкм при использовании специальных фиксаторов можно выделить малые и крупные клетки с расщепленным (cleaved) ядром и малые и крупные – с нерасщепленным (noncleaved) ядром.
В соответствии с развиваемыми положениями антиген, связывающийся с поверхностью дендритических ретикулярных (перифолликулярных) клеток, вызывает трансформацию лимфоцитов. На первой стадии ее малый лимфоцит превращается в малую клетку центров, фолликулов с расщепленным ядром. При постепенном увеличении объема ядра и размеров пи-ронинофильной цитоплазмы на второй стадии процесса клетка превращается в крупную клетку центров фолликулов с расщепленным ядром. На следующей стадии созревания, соответствующей малой клетке с нерасщепленным ядром, ядро становится вновь округлым с нежной структурой хроматина и появляется небольших размеров ядрышко. Цитоплазма клетки отличается выраженной пиронинофилией. Появляющаяся на четвертой стадии крупная клетка с нерасщепленным ядром имеет гораздо больших размеров ядро со сходным строением, 1-3 более выраженными ядрышками, располагающимися у ядерной мембраны, и более широкий ободок бледно-голубой цитоплазмы. Крупная клетка центров фолликулов с нерасщепленным ядром дает начало В-иммунобластам, которые, в свою очередь, могут вновь превращаться в малые лимфоциты или плазматические клетки. Считается, что клетки зародышевого центра с расщепленным ядром относятся к неделящимся клеткам, а с нерасщепленным ядром – являются частью популяции пролиферирующих клеток.

По данным Taylor, полученным с помощью иммунопероксидазной техники, цитоплазматические Ig впервые обнаруживаются в крупных клетках центров фолликулов с расщепленным ядром. Количество их на стадиях развития В-лимфоцитов, соответствующих малым и крупным клеткам с нерасщепленным ядром, увеличивается.
Рассмотренные стадии бласттрансформации лимфоцитов, сопровождающиеся морфологическими и иммунологическими изменениями, не соответствуют бытовавшим представлениям о развитии «дифференцированных, или зрелых» малых лимфоцитов из крупной «стволовой» клетки. Поэтому привычная схема развития клеток лимфоидного ряда лимфобласт – пролимфоцит – лимфоцит должна быть пересмотрена. Термины «лимфобластный», «пролимфоцитарный», которыми пользуются для обозначения некоторых цитологических вариантов неходжкинских злокачественных лимфом и острого лимфобластного лейкоза, – всего лишь морфологическая характеристика, отражающая пролиферативную активность клеток и зависящая от фазы митотического цикла, в которой находятся клетки. Lukes, Parker считают, что клетки-предшественники имеют цито-морфологические признаки малых лимфоцитов в стадии покоя; из них при антигенной стимуляции возникают крупные трансформированные, или «бластные», клетки. Эти клетки могут вновь превращаться в покоящиеся малые лимфоциты или становиться плазматическими клетками. Появления клеток с расщепленными ядрами при изучении бластной трансформации лимфоцитов крови человека в культуре ткани авторы не наблюдали. Они полагают, что наличие расщепленных ядер может быть специфическим признаком клеток центров фолликулов, обусловленным влиянием особого микроокружения. В связи с этим представило бы интерес изучение цитоморфологических признаков бласттрансформирующихся клеток при использовании специфических для В-лимфоцитов человека митогенов – экстракта из Nocardia ораса и бактериального LPS.

Варианты лимфом в предложенной Lukes, Collins классификации связаны со стадиями антигензависимой дифференцировки В- и Т-лимфоцитов.
Цитологические разновидности В-клеточных лимфом в действительности соответствуют определенным типам клеток центров фолликулов. В процессе опухолевой прогрессии лимфомы, состоящие вначале из малых клеток с расщепленным ядром и обладающие низкой степенью злокачественности, могут превращаться в высокозлокачественные опухоли из клеток с нерасщепленными ядрами.
Властная трансформация Т-лимфоцитов происходит в паракортикальной зоне лимфоидных органов и не сопровождается образованием клеток с расщепленными ядрами или плазматических клеток. Источником опухолевого роста могут стать имеющие округлые ядра, нежную структуру хроматина, небольшие ядрышки и ободок умеренно базофильной цитоплазмы клетки, обнаруживающиеся на промежуточных стадиях бласттрансформации Т-лимфоцитов.
Отдельно должны рассматриваться истинные гистиоцитарные лимфомы, а также описанные у детей и взрослых больных молодого возраста лимфомы из Т-клеток со скрученными ядрами, которые возникают из клеток-предшественников, и клетки с мозговидными ядрами при синдроме Сёзари, являющиеся производными Т-клеток-хелперов и обладающие присущими им свойствами.
Функциональная классификация злокачественных лимфом, предложенная Lukes, Collins, как уже указывалось, впервые была опубликована в 1974 г. Последующие работы, основанные на изучении 384 лимфом с использованием гистологических, цитологических методов, электронной микроскопии, иммунологического исследования поверхностных рецепторов, имму-нопероксидазной методики выявления цитоплазматических Ig и лизоцима, подтвердили правомерность выделения основных цитологических форм опухолей. Последний вариант классификации дополнен лишь лимфомой из малых Т-лимфоцитов.

Классификационная схема включает группы опухолей: из U-клеток (undefined, неопределенных); Т-клеток; В-клеток; гистиоцитов; неклассифпнируемые лимфомы; лимфогранулематоз.
Гипотетический U-вариант, или неопределенноклеточный, предложен для обозначения опухолей, не имеющих отличительных морфологических признаков и состоящих из клеток с чертами недифференцируемых бластов. При использовании доступных в современных условиях иммунологических и цитохимических методов специфические маркеры этих клеток установить не удается. Вариант, вероятно, включает так называемые нульклетки (ни Т-, ни В-лимфоциты), истинные стволовые клетки костного мозга, клетки, встречающиеся при остром лимфобластном лейкозе детского возраста, лишенные специфических маркеров. Однако при использовании специфических антисыворо-ток все в большем числе случаев определяется принадлежность последних к ранним клеткам-предшественникам Т- или В-ряда.
Неклассифицируемыми называют лимфомы, когда имеющиеся данные недостаточны или ограничены по техническим причинам и процесс не может быть точно классифицирован.
В группах как Т-, так и В-клеточных новообразований есть варианты, представленные клетками, имеющими признаки малых лимфоцитов, и крупными трансформированными лимфоцитами (иммунобластами). Опухоли Т-клеточной группы включают и цитологические варианты с необычной формой ядер (лимфомы из лимфоцитов со скрученными ядрами, синдром Сёзари и грибовидный микоз). В-клеточная группа состоит из опухолей, возникающих из клеток центров фолликулов и лимфоплазмоцитоидных клеток.

К гистиоцитарным лимфомам относятся немногочисленные опухоли, развивающиеся из клеток, относящихся к системе мононуклеарных фагоцитов; они обладают цитохимическими признаками клеток этого ряда (высокая активность неспецифической эстеразы, ингибирующейся фторидом натрия, и лизоцима, определяемого иммунопероксидазным методом).
С указанной классификацией конкурирует предложенная немецкими авторами схема, получившая название Кильской. Отличия рассматриваемых схем заключаются не только в терминологии. Авторы их придерживаются несколько иных взглядов на природу, число и последовательность этапов дифференцировки клеток зародышевых центров фолликулов, являющихся источником возникновения В-клеточных форм опухолей.
Так, Lukes, Collins считают, что клетки с расщепленным ядром на последующих стадиях развития трансформируются в клетки с нерасщепленным ядром. По данным Lennert et al., напротив, центробласты или крупные клетки с нерасщепленным ядром дают начало центроцитам, имеющим расщепленные или рассеченные ядра. В классификации первых из названных авторов категория лимфобластных лимфом не выделяется, так как они полагают, что лимфобласт не может считаться родоначальной, или молодой клеткой лимфоидного ряда. Цитологические варианты лимфом, представленные подобными властными клетками, относятся к категории U-клеточных.
В Кильской классификации, приведенной ниже, под названием «Злокачественная лимфома лимфобластная» представлены опухоли различного генеза (В-, Т- и нуль-клеточные), объединенные лишь сходством цитоморфологических признаков. Эти и другие противоречивые моменты отражают не только различные представления о гистогенезе новообразований, но и трудности в дифференциации различных форм неходжкинских лимфом только по морфологическим критериям.